為什麼蚊蟲叮咬會很淋巴瘤有關係呢?／作者：莊傑仰病理醫師

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蚊子咬腫3個月 竟是淋巴癌!
華視華視 – 2015年6月6日 下午6:58

蚊子咬不會好怎麼辦？台中一名60歲婦人被蚊子叮咬，腫包居然3個月都不會好，甚至還起大水泡，一開始檢查，都以為是皮膚過敏問題，後來發現白血球指數飆高，才查出竟是罹患了淋巴癌。

滿手紅豆冰，有些還起大水泡，這些傷口就算擦了藥就是好不了，台中一名60歲婦人，3個月前被蚊子叮咬，腫包一直無法痊癒，深入檢查才發現，是得了慢性淋巴癌第一期，原本以為只是蚊子咬皮膚過敏，沒想到婦人剛好是基因突變，蚊蟲的唾液造成淋巴活化，導致病變的表現就在皮膚上，醫師說臨床上，每年平均100例的皮膚癌患者，有1成是淋巴病變造成，婦人沒有相關病史身體健康，一發病就已經罹癌，醫師表示有些慢性淋巴癌患者，潛伏期可能長達20年，一旦被誘發可能是癌症末期。
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轉載全文自網路奇摩新聞.

為什麼蚊蟲叮咬會很淋巴瘤有關係呢?／作者：病理醫師 莊傑仰

根據報導描述的病情，病人在發生蚊子叮咬前，應該已經有慢性的淋巴癌（Chronic lymphocytic leukemia）。疾病一直沒有被發現，應該是病人一直沒有任何症狀或者不舒服。根根據文獻的記載，患有慢性淋巴瘤的病人在被蚊蟲叮咬時會產生的發炎反應，較一般正常人的蚊蟲叮咬反應為劇烈，我們稱為Exaggerated insect bite reaction related to chronic lymphocytic leukemia。在此特別說明並不是蚊蟲叮咬造成病人得到慢性淋巴瘤。

為什麼慢性淋巴瘤是惡性疾病，卻長期沒有症狀？罹病如何被發現？

慢性淋巴癌雖是惡性疾病，但是疾病常常潛伏在體內很久，且惡化的速度很慢。所以早期病人的表現不明顯，也沒有症狀，只有血液中會見到淋巴球數量增加，且未必淋巴結會產生腫大。沒有症狀的病人通常也不會求診，偶而會像本案例出現久久不癒的蚊蟲叮咬或者健康檢查發現血液中淋巴球數量增加，經過進一步的追踪或者檢查，才會輾轉發現。

一般在抽血檢查的白血球數量異常時，初步會建議做血液抹片檢查，可以經由血液抹片觀察到淋巴球數量增加，且型態稍異於正常的小淋巴球，進而高度懷疑病人是慢性淋巴瘤，安排進一步檢查確診，如流式細胞儀或者骨髓檢查。



如圖，這些惡性淋巴球細胞比正常淋巴球稍大，且形狀會較不規則。（本圖來自於http://emedicine.medscape.com/article/2005390-overview）


早期無流式細胞儀這個儀器工具來區分是惡性淋巴球或者正常淋巴球時，疾病定義為血液中要超過15,000淋巴球/mm3加上至少40%的骨髓細胞組成是淋巴球。

現在，新的標準是用流式細胞儀發現的惡性淋巴球只要超過5,000/mm3，即可以診斷，可以比過去的舊標準更早期診斷疾病，並且不一定需要做骨髓切片。

既然慢性淋巴瘤，沒有症狀，我需要治療嗎？

慢性淋巴瘤的治療要考慮很多因素，但大致上有四個重點：

1. 治療有症狀的疾病（沒有症狀可以考慮觀察）和考慮病人年紀
2. 可以使用單一和多種藥物組合的化療配方
3. 治療中有些特殊考量，可以因病人情況選擇不同的配方
4. 評估治療反應

根據美國NCCN公布的治療指引，臨床醫師會先對所有的腫瘤分期 (STAGING)。對於分期後，評為低風險，或者中度風險的病人可以考慮觀察追踪就好（因為化療本身雖可以毒殺惡性細胞，但是對病人本身健康，如感染風險提高，也有壞處。需要依病情嚴重度衡量熟輕熟重）
高度風險者，需要治療。各種不同的化療配方，需要由您的臨床醫師評估您的情況，再做選擇。

除了臨床分期外，有什麼檢查可以預測我的疾病進展快慢或者影響治療選擇？

經過科學家的基礎研究，發現了許多跟慢性淋巴瘤有相關的預測因子。如蛋白質ZAP-70或者CD38的表現情況，以及有無IGHV基因的突變。
前兩者可以用流式細胞儀檢測，而後者需要用ＦＩＳＨ或者其它染色體分析工具。但是據文獻報導，蛋白質ZAP-70和IGHV基因突變有良好正相關性，也可以考慮用較便宜的蛋白質ZAP-70檢查取代昂貴的基因突變檢查就好。

藉由這些預測因子，我們可以把慢性淋巴瘤分成二組，惡性細胞生長快速和慢速。當病人的慢性淋巴瘤是屬於生長慢速組的，病人能存活得比快速組來的久，且可能可以考慮晚開始使用化療。

從罕見的皮膚淋巴癌談起~~

認識皮膚淋巴癌的故事從一年前談起，2014年吳育弘醫師在台北馬偕醫院舉辦了一場皮膚淋巴瘤病理討論會，邀請了國內知名的淋巴癌專家奇美醫學中心病理科主任莊世松醫師，馬偕醫院皮膚科主任吳育弘醫師和知名國際學者奧地利—格拉茨醫學大學附設醫院皮膚科的Lorenzo Cerroni, MD 醫師(Director, Cutaneous Lymphoma Unit & Director, Dermatopathology Research Center)。他們均是國內外對於皮膚淋巴癌有研究的專家。

奇美醫學中心莊世松主任介紹的主題是non-Mycosis Fungoides的常見皮膚原發性的T細胞腫瘤，當中亦包括亞洲常見的nature killer/T cell lymphoma。

馬偕醫院吳育弘主任介紹一個有趣的主題是並非所有CD20陽性的淋巴瘤都是Ｂ細胞來源的淋巴癌。

奧地利學者Lorenzo Cerroni教授來台指導，Cerroni教授任職於奧地利，他是cutaneous lymphoma一書的作者，目前第四版已於去年發行。他曾任國際皮膚病理學會的理事長，並擔任多個重要國際學會的委員，理事及秘書長，並為多本學術期刊的編輯，有超過300篇以上的學術論文發表及多本教科書內容的撰寫。此次Cerroni教授介紹Cutaneous Lymphomas in Immunosuppressed Individuals，這是一個重要但在國內較少被討論的話題。

這是我繼拜讀專家撰寫的原文書以後，第一次見到傳說中的Lorenzo Cerroni教授本人（強者！），我還跟他要了簽名在原文書上（羞～～）。當然上述兩者醫師也是知名的淋巴癌專家，但是這邊我想好好介紹一下Lorenzo醫師。



我在當病理科醫師的生涯中，發現皮膚病淋巴癌並不是個常見的疾病，甚至是罕見疾病。皮膚病理（Dermatopathology)很困難，血液腫瘤病理(Hematopathology)也很困難。皮膚淋巴癌(Skin lymphoma)則是兩者的綜合體，罕見和困難度並不遜於前兩者。如果去掉很類似皮膚淋巴癌的發炎性疾病（Pseudolymphoma)後，我待的亞東醫院一年應該是不到五個案例。如果再去除較常見一些的Mycosis fungoides(蕈狀肉芽腫)或者Lymphomatoid papulosis (淋巴瘤樣丘疹病)，其它疾病可能一年遇不上一個。

因此，案例少並不容易學習得到足夠的經驗，我遇到困難案例時會抱著案例去請教專家，如：奇美醫學中心的莊世松教授，前台大病理科蕭正祥醫師（台大的皮膚病理專家）和馬偕皮膚科吳育弘主任。

後來筆者有幸前往奧地利格拉茨大學附設醫院跟Cerroni教授學習，才發現自己在瀚涵學海中如一粒沙。在這裡每天看到的皮膚淋巴癌，比我一年看到得還要多。案例多半是來自整個歐洲各個國家或者美國有名醫院寄來的，尋求專家意見。我笑著告訴Cerroni教授，我在這裡看到的教學案例將會比我一輩子在台灣可以看到的還要多。

如果你問我，為什麼他可以做到世界級的水準，我發現有幾點可以學習：

第一，他們有專門的醫療攝影師為病人的皮膚病灶攝影，所以在醫療紀錄中保存了許多病人長期追蹤的珍貴照片，積年累月下，這成了研究這些罕見疾病的重要資源。我曾參與他們的皮膚臨床病理討論會，CERRONI教授每個月也會用這些照片來教育新的皮膚科醫師得到寶貴臨床經驗。今天的研究，是明日治療病人的經驗。

第二，他們很尊重專業和謙虛，即使他們都是非常知名的國際專家，他們仍然會互相詢問專家意見並保持開放的心態聽別人的意見，期望給病人最好的診斷。病人也能理解困難的疾病，不能強求每個醫師要能做到最頂級專家的水準，且願意花錢請這個領域的專家再次診斷。最後，即使綜合各個專家的意見，仍有分歧，他們能理解醫療的極限，坐下來好好和醫師談談未來的治療計劃，相信醫師會盡力協助並且願意為自己的選擇承受責任一起努力。

第三，很多病人知道自己得到的是罕見的皮膚疾病，也許目前還沒有很好的認識或者治療方法，但是他們不吝惜同意自己已取下的皮膚切片讓醫師拿去做基礎研究，幫助未來的病人。

最後，我喜歡他們醫院網站上的這個標語，我們盡力讓每個病人得到最好的皮膚淋巴癌診斷和照顧。

淺談漢生病 Hansen's disease (also known as leprosy)

故事分享：漢生病（Hasen's disease, or Leprosy)

最近和吳育弘老師一起看病理玻片，看到了個人當病理科醫師生涯中，很少看到的疾病：漢生病（Hansen's disease, also known as leprosy)，又俗稱麻瘋病的皮膚病理切片。

病人是一位從東南亞來台灣當長期看護的外籍勞工，由雇主陪同前來求診。他最近身上慢慢出現越來越多的皮膚紅疹和疼痛症狀。在基層診所求診時，對一般外用藥膏反應不佳。輾轉求醫，最近被診所一位皮膚科醫師懷疑是漢生病，轉院來到台北馬偕醫院皮膚科求診。雇主對於基層診所只有懷疑是漢生病，卻無法做切片診斷或者投藥治療，頗有微詞。

聽了這段故事，我也查了一些資料，來解釋一下這位雇主的疑慮。首先，因為台灣各大醫院其實各個專科都很齊全，因此病人享受非常方便的醫療服務，就像在大賣場購物一樣，不是太罕見的東西都買得到，應有盡有，一次購足。但是有些少見疾病，像是漢生病，顯少有本土病例，大多是境外移入，一年約莫十多例確診。因此，它們是很特殊的且罕見的，有必要設立專責醫院和由經過特殊訓練的醫師來好好治療和追蹤這些病人。

如果基層皮膚科醫師懷疑我是漢生病，我該怎麼辦呢？

因為漢生病是法定傳染病，依規定要由基層醫療院所通報＂疑似病例＂給衛生單位（如：衛生所(局)），再轉介專責醫院醫師確診，並進行投藥治療。

那些醫院是漢生病的專責醫院呢？

「漢生病個案確診及治療醫院」包括：國立臺灣大學醫學院附設醫 院、馬偕紀念醫院台北院區、臺中榮民總醫院、國立成功大學醫學院附設醫院及衛生福利部樂生療養院等五家專門醫院，以方便個案 就醫及接受治療。您的＂疑似漢生病＂，會在這些醫院進行採檢。

漢生病診治專家與資深皮膚科醫師包括吳醫師育弘、李醫師品慧、孫醫師啟璟、許醫師明隆、詹醫師智傑、趙醫師曉秋、閻醫師忠揚。

如何採檢來確診我的疾病呢？

採檢方式：（應由受過相關訓練之醫師或醫檢師執行）
A. 皮膚抹片： 刀劃法取皮膚組織液將刀片上的檢體抹成直徑約 5-7 mm 的圓形區於玻片上，可採自然乾燥或加熱乾燥。
B. 鼻腔黏膜或喉頭分泌物： 直接塗抹於玻片上，可採自然乾燥或加熱乾燥。
C. 病理切片檢查： 應注意所採取的標本必頇包括皮膚各層及皮下脂肪。

檢體採用抗酸性染色法，來使麻瘋桿菌上色，並在組織切片或者組織液中計數菌量。此菌量和漢生病的嚴重程度分類，你的免疫力或者治療有相關。

確診之後，您會開始進行漢生病的投藥治療，並有衛生所(局)人員持續追蹤您的病情和提供協助。

疑似漢生病有什麼症狀呢？

早期症狀為皮膚出現紅色或白色斑塊、丘疹或小結節，患處感覺喪失；但在很早期時，皮膚感覺可能是正常的。惟倘延遲治療，晚期漢生病患者的身體器官受到嚴重的侵害，即可能造成患者失明、耳聾、 爪形手、鼻樑塌陷、鬚眉掉落、獅面、肥耳、四肢潰爛、手足末端缺 損等症狀。

確診為什麼需要切片呢？

因為漢生病的臨床表現，會和其它感染（如黴菌或者特殊細菌）造成的肉芽腫反應皮膚病灶類似。它是屬於我們之前所提到，需要臨床表現加上病理切片才能診斷的那百分之十的疾病。



在低倍的皮膚切片，你會看到廣泛性的組織球細胞(histiocytes)浸潤在皮膚內，常會伴隨著其它中性球（neutrophils)和淋巴球(lymphocytes).



高倍圖中，你會看到許多像空泡的空間，當中含有一些不透明的物質，它就一群麻瘋桿菌的聚集物，我們稱為globi。可以用前述的抗酸性染色染出鮮紅色的細菌。

病理切片還能提供什麼幫助呢？

那就是對漢生病的型態進一步做分類，這跟治療用藥相關。

一、 1953 年馬德里將漢生病分為腫瘤型（L）、中間型（B）、結核型（T） 及未定型（Indeterminate，I）；

二　1962 年 Ridley & Jopling 將（L）、（B）、 （T）細分為：
(一) Lepromatous Leprosy（LL 型）腫瘤型 
(二) Borderline Lepromatous Leprosy（BL 型）中間腫瘤型 
(三) Borderline Leprosy（BB 型）中間型 
(四) Borderline Tuberculoid Leprosy（BT 型）中間類結核型 
(五) Tuberculoid Leprosy（TT 型）類結核型 

TT 型與 LL 型較穩定，BT、BB 及 BL 型會隨著患者免疫力與組織切 片肉芽腫變化而有相互轉變。一般往 TT 型變化，表示患者有較高免 疫抵抗力，稱為升級（upgrade）；若是往 LL 型變化，則表示患者 的免疫抵抗力較低，稱為降級（downgrade）。Indeterminate 是表示 漢生病早期，患者的免疫系統尚未反應，皮膚病灶呈現脫色斑塊但 神經症狀並不明顯，病理切片下也看不見明顯的類上皮肉芽腫反應 （epithelioid granuloma）和抗酸性桿菌（acid-fast bacilli）的出現。

資料來源：
衛生福利部疾病管制署　漢生病治療指引
 https://www.cdc.gov.tw/uploads/files/201410/73eeb901-89ca-4442-ab96-4e027f688768.pdf 

關於皮膚病理（Dermatopathology）

皮膚病理，（英文：Dermatopathology）是一門整合兩種醫學專科，皮膚學（dermatology）和病理學（pathology）知識，藉著外科病理系統（surgical pathology）專注在研究皮膚疾病，可以是顯微鏡觀察或者是其它基因分子技術。

什麼是皮膚病理?

皮膚病理，英文：Dermatopathology (此字來自於希臘文 δέρμα, derma, "skin"，即皮膚; πάθος, pathos, "fate, harm"; and -λογία, -logia，即學) 是一個整合兩種醫學中的專科，皮膚學（dermatology）和病理學（pathology）藉著外科病理基礎（surgical pathology）專注在研究皮膚疾病，可以是用顯微鏡觀察或者是基因分子技術。它亦包括了分析和探究各個皮膚疾病最原始的原因或者致病機轉，雖然偏實驗室研究的範圍，和臨床診斷或者治療有段距離，但是藉著對疾病的了解，能發展出更正確的診斷方法，甚至治療方法。因此，皮膚病理醫師要做好工作，必需要和臨床皮膚科醫師有緊密的聯繫，熟知病人的臨床表現。事實上，大部份這類專家，主要都在皮膚科部門內訓練。

皮膚科醫師能夠辨認根據皮膚病灶的外觀（如紅疹），位置分布（如軀幹或者四肢）和隨著時間皮膚病灶的變化來診斷大部份的皮膚疾病。不誇張，這也是為什麼有經驗的皮膚科醫師可以用病人屁股都還沒坐熱的短時間，腦中轉啊轉啊，迅速就做了診斷。但是，但是事情不總是如此單純。
有時侯，單憑上述外觀，部位或者時間變化還不足夠滿足診斷的標準，可能是在疾病的很早期或者是不典型的疾病表現等情況，這時會需要做皮膚切片，進一步用顯微鏡觀察或者做基因分子檢查來協助確認診斷。
在有些情況下，還會用到進一步的特別的檢查，如：免疫螢光染色（immunofluorescence）, 免疫組織化學染色（immunohistochemistry）, 電子顯微鏡（electron microscopy）, 流式細胞儀（flow cytometry）, 和基因檢查（ molecular-pathologic analysis）.

皮膚病理和其它領域的病理（如，肺病理，心臟病理等）有一個最大的不同點，它擁有超過１５００種不同的皮膚病存在，包括各式樣的皮膚疹（"rashes") 和皮膚腫瘤. 因此，皮膚病理醫師這行飯吃起來不容易，需要擁有大量很廣的臨床皮膚學知識，甚至要將領域擴展至了解系統性疾
病（如影響全身器官的紅斑性狼瘡，皮膚表現只是疾病本身冰山的一小角）之外在表現。

如何取得合格的皮膚病理執照？

舉美國和其它幾個世界主要強國為例，要取得皮膚病理的執照，需要先唸醫學院畢業並取得醫師證書（七年），接受皮膚專科三年制住院醫師訓練或者病理專科三年制住院醫師訓練（台灣病理訓練需要四年）並取得專科證書。
還沒結束哦，還要再接受一年或者二年的皮膚病理次專科訓練合格。對於是病理專科訓練背景的醫師，這將包括六個月的皮膚科臨床訓練和六個月的在皮膚病理領域的病理科玻片訓練。
舉美國為例，皮膚病理醫師要通過由美國病理或者皮膚委員會考試取得證書（American Boards of Pathology or Dermatology, or the American Osteopathic Boards of Pathology or Dermatology）；英國則是皇家學院病理委員會（the Royal College of Pathologist）, 在其它世界各國則由國際皮膚病理委員會取得資格（the International Board of Dermatopathology）.
從二千零三年起，國際皮膚病理委員會的總部在奧地利的格拉茲（Graz, Austria），它也提供來自世界各國的皮膚病理訓練醫師參加考試。

我自己的皮膚切片，醫院病理科醫師說是很困難的案例，需要詢問專家的意見，我在台灣該如何找這方面的專家？

很榮幸的，台灣雖小，也能在國際舞台上發光。

馬偕皮膚病理訓練中心於2015年取得國際皮膚病理委員會(International Committee for Dermatopathology)認證。為亞洲第一個被認證的皮膚病理訓練中心。有一位國內皮膚病理專家吳育弘醫師在指導，目前已有多位國內外學者來台接受訓練，提供國內外研究員訓練申請。（http://www.mmh.org.tw/taitam/derma/），筆者本身也曾在吳育弘醫師門下學習，了解吳主任的專業能力，故推薦之。

如果您有相關的需求，如：想對您的病理診斷尋求第二專業意見或者困難疾病尋求治療的第二專業意見，請洽馬偕醫院吳育弘醫師門診諮詢。